PAOLA-1 III期试验具有里程碑意义的5年随访表明，利普卓联合贝伐珠单抗显著延长了HRD阳性患者的5年生存率至65.5%，而接受贝伐珠单抗联合安慰剂治疗的患者为48.4% SOLO-1 III期试验表明，接受利普卓治疗的BRCA突变晚期卵巢癌患者中有 67%存活7年，而安慰剂组为47% 重磅发布 阿斯利康和默沙东联合开发的PARP抑制剂利普卓（通用名：奥拉帕利）联合或不联合贝伐珠单抗的PAOLA-1和SOLO-1两项III期试验的积极长期随访结果表明了总体生存期 (OS) 具有临床获益。进一步的结果显示，奥拉帕利与贝伐珠单抗联合治疗同源重组缺陷（HRD）阳性患者在无进展生存期（PFS）上领先于活性比较剂贝伐珠单抗；同时奥拉帕利作为 BRCA 突变卵巢癌患者的单药疗法与安慰剂相比在PFS上也表现更优。 这两项试验均在生物标志物选择、新确诊的晚期卵巢癌患者中进行，在一线维持治疗中均显示出一致的安全性1,2。 PAOLA-1 (摘要#LBA29) 和 SOLO-1 (摘要#517O) 的结果于2022年9月9日欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 上公布，同时SOLO-1结果发表在 《临床肿瘤学》杂志上。 卵巢癌是最常见的妇科癌症之一，预后差，死亡率高3 。超过三分之二的患者被诊断为晚期疾病，其中约50-70%的患者在五年内死亡4,5。多达五分之一的晚期卵巢癌女性患有BRCA突变，大约一半为HRD阳性肿瘤（包括具有BRCA突变）6-8。
PAOLA-1试验的首席研究员兼Gineco集团总裁Isabelle Ray-Coquard教授表示:
对于诊断为晚期HRD阳性的卵巢癌女性来说，在一线维持治疗中进行靶向治疗至关重要，可以帮助她们活得更久。而五年里程碑最新结果表明，与单独使用贝伐珠单抗相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗将HRD阳性患者的死亡风险降低了38%，进一步夯实了这种联合疗法的长期临床生存获益。对于临床医生和患者来说，这应该是一个有希望的消息，因为我们看到这些额外的数据表明，该联合疗法可以让患者有更多的时间与家人在一起度过。这些结果还强调了生物标志物检测作为精准医疗的一部分，可以为卵巢癌患者的治疗决策作重要参考。
SOLO-1试验的研究员兼罗德岛普罗维登斯妇幼医院妇瘤项目主任Paul DiSilvestro教授表示:
SOLO-1的长期结果证实：超过7年的随访，奥拉帕利一线维持治疗可带来持续的临床总生存获益。对新诊断晚期卵巢癌患者来说实现长期生存至关重要，因为一线治疗可提供最大潜力来影响患者的生存。
阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤研发负责人Susan Galbraith表示:
从历史上看，新诊断晚期卵巢癌患者的五年生存率为 30-50%。在这种情况下，PAOLA-1和SOLO-1 的长期总体生存数据是惊人的，三分之二的患者在这些试验中仍然活着。我们依然相信奥拉帕利能帮助经过生物标志物检测的晚期卵巢癌患者获得更好的结果。
默沙东实验室全球临床研究高级副总裁、首席医学官Eliav Barr博士表示:
PAOLA-1和SOLO-1试验的最新数据进一步强调了确诊时进行HRD检测（包括BRCA1/2突变）对所有新诊断晚期卵巢癌患者的重要性。奥拉帕利的维持治疗可能为某些HRD阳性和/或BRCA突变的晚期卵巢癌患者提供长期生存的机会。
PAOLA-1 III期试验的更新结果
PAOLA-1 III期试验的更新结果表明，在新诊断晚期卵巢癌患者中，无论HRD状态如何，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的中位总生存期均提高至56.5个月，而单独使用贝伐珠单抗则为51.6个月。结果没有统计学意义。
尽管PAOLA-1有30% IV期患者，但在HRD阳性患者中，与贝伐珠单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗提供了具有临床意义的OS改善，降低死亡风险达38% (基于0.62的HR; 95% CI 0.45-0.85)。接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗的患者中，65.5% 的患者在5年时仍存活，而单独接受贝伐珠单抗治疗的患者中，这一比例为48.4%。奥拉帕利联合贝伐珠单抗还将中位PFS提高至近四年（46.8 个月），而贝伐珠单抗加安慰剂为17.6个月；接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗的患者46.1% 在五年内保持无进展，而单独接受贝伐珠单抗治疗的患者仅19.2%五年内无进展。本试验中奥拉帕利的安全性和耐受性与之前临床试验中观察到的一致，没有新的安全性信号。
SOLO-1 III 期试验的更新结果
SOLO-1 III期试验的更新结果表明，与安慰剂相比，奥拉帕利在BRCA突变（BRCAm）新诊断晚期卵巢癌患者中提供了具有临床意义的总生存期（OS）获益，将死亡风险降低了45%（基于0.55的HR；95% CI 0.40-0.76；标称 p=0.0004 [无统计学意义]）。奥拉帕利仍没有达到中位OS，而安慰剂为75.2个月。在7年的描述性OS分析中，67%的奥拉帕利患者存活，而安慰剂患者为47%（其中44%随后治疗使用PARP抑制剂），45%的奥拉帕利患者与21%的安慰剂患者存活并且没有接受了第一次后续治疗。
其他数据显示，使用奥拉帕利至第一次后续治疗的中位时间为64个月，而安慰剂为 15.1个月。本试验中奥拉帕利的安全性和耐受性与之前临床试验中观察到的一致，没有新的安全性信号。
试验结果总结
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PAOLA-1 |
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奥拉帕利 +贝伐珠单抗 (n=537) |
安慰剂+贝伐珠单抗 (n=269) |
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OS1 |
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发生事件的患者人数(%) |
288 (53.6) |
158 (58.7) |
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中位OS (月) |
56.5 |
51.6 |
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HR (95% CI) p-value |
0.92 (0.76,1.12) 0.4118 |
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按HRD状态划分的OS2 |
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HRD阳性（包含tBRCAm） |
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随机患者人数 |
255 |
132 |
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发生事件的患者人数(%) |
93 (36.5) |
69 (52.3) |
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中位OS (月) |
75.2 |
57.3 |
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HR (95% CI) |
0.62 (0.45, 0.85) |
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HRD阳性（不含tBRCAm） |
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|
随机患者人数 |
97 |
55 |
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发生事件的患者人数(%) |
44 (45.4) |
32 (58.2) |
|
中位OS (月) |
Not reached |
52.0 |
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HR (95% CI) |
0.71 (0.45, 1.13) |
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BRCAm |
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随机患者人数 |
157 |
80 |
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发生事件的患者人数(%) |
48 (30.6) |
37 (46.3) |
|
中位OS (月) |
75.2 |
66.9 |
|
HR (95% CI) |
0.60 (0.39, 0.93) |
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HRD阴性 |
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随机患者人数 |
192 |
85 |
|
发生事件的患者人数(%) |
140 (72.9) |
58 (68.2) |
|
中位OS (月) |
36.8 |
40.4 |
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HR (95% CI) |
1.19 (0.88, 1.63) |
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按HRD状态2划分的PFS3 |
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HRD阳性（包含tBRCAm） |
||
|
随机患者人数 |
255 |
132 |
|
发生事件的患者人数(%) |
136 (53.3) |
104 (78.8) |
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中位PFS (月) |
46.8 |
17.6 |
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HR (95% CI) |
0.41 (0.32, 0.54) |
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SOLO-1 |
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奥拉帕利 (n=260) |
安慰剂 (n=131) |
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OS4 |
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发生事件的患者人数(%) |
84 (32.2) |
65 (49.6) |
|
中位OS (月) |
Not reached |
75.2 |
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HR (95% CI) p-value5 |
0.55 (0.40, 0.76) 0.0004 |
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首次后续治疗的时间 |
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发生事件的患者人数(%) |
135 (51.9) |
98 (74.8) |
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中位TFST (95% CI) (月) |
64.0 |
15.1 |
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HR (95% CI) |
0.37 (0.28–0.48) |
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第二次后续治疗的时间 |
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发生事件的患者人数(%) |
110 (42.3) |
80 (61.1) |
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中位TSST (95% CI) (月) |
93.2 |
40.7 |
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HR (95% CI) |
0.5 (0.37, 0.67) |
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1. OS分析在56%的成熟度（797名患者中的448次事件）和显著性边界为0.0001 时进行；未达到统计显著性。
2. 按HRD状态进行的探索性亚组分析。PAOLA-1患者的HRD状态是通过使用Myriad myChoice HRD plus测试对肿瘤样本进行随机化后检测确定的
3. 研究者评估的 PFS (RECIST 1.1)
4. OS分析在38.1%的成熟度（391名患者中的149次事件）和显著性边界为0.01 时进行；未达到统计显著性。生存随访仍在继续，并计划进行进一步分析。
5. P<0.0001需要声明统计学意义
奥拉帕利被批准用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，以及作为单药疗法和与贝伐珠单抗联合分别用于BRCA突变（BRCAm）和HRD阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗。其中奥拉帕利与贝伐珠单抗联合疗法相关适应症尚未在中国获批。
